Papulosis linfomatoide

Resumen

  • PUNTO 1.
  • PUNTO 2.
  • PUNTO 3.
  • PUNTO 4.
  • PUNTO 5.
  • PUNTO 6.
  • PUNTO 7.

Introducción

La papulosis linfomatoide es un erupción recurrente de lesiones papulo nodulares en la piel, que tienden a la regresión espontánea y que histológicamente tienen características de una proliferación linfoide de células T atípicas CD30+. Es parte del grupo de trastornos linfoproliferativos cutáneos CD30 + trastornos linfoproliferativos (LPD) que incluyen el linfoma primario cutáneo anaplásico de células grandes (PC-LACG) y lesiones CD30+ borderline. La correlación clínico patológica es esencial para establecer el diagnóstico de la pitiriasis linfomatoide, ya que existen muchos imitadores clínicos e histológicos.

La papulosis linfomatoide tiene un curso crónico, que dura años o décadas. Pápulas y nódulos agrupados o generalizadas desarrollan y remiten espontáneamente en semanas o meses. Los pacientes con papulosis linfomatoide tienen un pronóstico excelente, a pesar de que están en mayor riesgo de desarrollar un segundo linfoma cutáneo o ganglionar, tales como micosis fungoide, PC-LACG, o linfoma de Hodgkin.

Epidemiología

La papulosis linfomatoide (PL) es una enfermedad rara. Se produce en pacientes de todos los grupos étnicos con una incidencia máxima en la quinta década. Sin embargo, la papulosis linfomatoide puede ocurrir en niños y personas mayores de 50 años. Una distribución bimodal por edad y sexo se ha observado, con un predominio masculino entre los casos pediátricos y un predominio femenino entre los casos de adultos. La mayoría de los pacientes con la papulosis linfomatoide y reordenamiento de genes 6p25.3 son los adultos mayores.

La papulosis linfomatoide se asocia con un mayor riesgo de por vida de desarrollar un linfoma maligno. En 5 a 20 por ciento de los pacientes, la PL puede estar precedida, asociado con, o seguido de un linfoma maligno, generalmente la micosis fungoide (MF), linfoma cutáneo o sistémico anaplásico de células grandes (LACG), o linfoma de Hodgkin (HL).

Etiología y la patogénesis

La causa de la papulosis linfomatoide (PL) es desconocida. La hipótesis de una etiología viral no ha sido confirmada.

La sobreexpresión de CD30  -  La sobreexpresión de CD30 en las grandes células T atípicos encontrados en las lesiones de la piel es el sello de la PL y linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (PC-LACG). 

Las anomalías genéticas que subyacen a la sobreexpresión de CD30 en la PL son en gran parte desconocidos. 

Clonalidad de células T  -  reordenamiento monoclonal del receptor de células T ( TCR ) los genes se ha detectado en el 40 al 100 por ciento de las lesiones cutáneas LYP. En pacientes con la papulosis linfomatoide y el linfoma asociado, reordenamientos idénticos han sido identificados en lesiones LYP y células de linfoma.

Varios estudios indican que las CD30 + células son las células T clonales en LyP. Sin embargo, no se sabe si las células T clonales persisten en la piel o en la sangre periférica durante los períodos de remisión.

La regresión espontánea  -  Los mecanismos subyacentes a la regresión espontánea de las lesiones LYP son desconocidos. La hipótesis predominante es que la coexpresión de CD30 y el receptor de la muerte CD95 (Fas) ligandos en lesiones LYP pueden ser responsables de la auto-regresión de las lesiones LYP por un aumento de la apoptosis de las células proliferantes [ 37 ]. 

Linfomas asociados  -  Los pacientes con papulosis linfomatoide tienen un mayor riesgo de desarrollar una neoplasia linfoide cutánea o ganglionar, incluyendo micosis fungoide (más comunes), cutáneas o nodales linfoma anaplásico de células grandes (LACG), y linfoma de Hodgkin. Algunos casos creían originalmente para ser el linfoma de Hodgkin en realidad puede representar linfomas de células T con células de Reed-Sternberg-como que expresan CD30 y CD15. Linfomas asociados-PL se desarrollan en 5 a más de 50 por ciento de los pacientes y pueden ocurrir antes de, simultáneamente con, o después de la aparición de la PL.

Una relación clonal entre la papulosis linfomatoide y la linfomas asociados se ha establecido en la mayoría de los casos analizados. El hallazgo de idénticas TCR reordenamientos de los genes en la papulosis linfomatoide y linfomas asociados-LyP sugiere que surgen tanto los trastornos de un progenitor linfoide común. Sin embargo, los mecanismos moleculares que subyacen a la progresión de la papulosis linfomatoide a linfoma maligno son desconocidos. La progresión de la PL a LACG parece estar mediada por la pérdida de la regulación del crecimiento celular inducida por inactivación de las mutaciones de los receptores de la superficie celular para factor de crecimiento transformante (TGF) beta.

No existen criterios clínicos o histopatológicos para predecir la progresión de la PL a un linfoma maligno. Los estudios de observación han identificado varios marcadores potenciales de mayor riesgo, incluyendo gen TCR monoclonal reordenamiento [ 47,48 ]; coexistencia de diferentes tipos histológicos de la PL en paciente individual; B y C subtipos histológicos [ 44 ]; fascin expresión [ 49 ]; o niveles altos de CD30 soluble, CD25, IL-6, y IL-8.

PATOLOGÍA

Las características histológicas  -  La histología de LyP varía en función de la edad de la lesión. Las lesiones tempranas muestran una colección perivascular limitado de linfocitos con pocas células inflamatorias y células grandes atípicas. Como las lesiones evolucionan, hay una acumulación de linfocitos dérmicos mezclados con grandes células atípicas se asemeja a inmunoblastos, incluyendo formas bi- y multi-nucleadas similares a Hodgkin / Reed-Sternberg células de linfoma de Hodgkin (HL).

Un número variable de células inflamatorias, la mayoría de los neutrófilos y eosinófilos, también se observan ( 1A imagen ). Los neutrófilos se encuentran generalmente dentro de la lumina de pequeños capilares dérmicos y sirven como un marcador de diagnóstico útil de la PL. Cierto grado de infiltración neutrofílica de la epidermis suprayacente se ve comúnmente, especialmente en lesiones avanzadas, y puede estar asociada con ulceración inicial. Lesiones Lyp plenamente desarrollados suelen tener una configuración en forma de cuña con un vértice (altitud profunda 1B foto ).

Hay seis principales tipos histológicos de las lesiones Lyp:

●Tipo A - Tipo A es el más común (aproximadamente el 75 por ciento de los casos) y se caracteriza por un infiltrado en forma de cuña de grandes atípicos dispersos o agrupados CD30 + células, entremezcladas con numerosas células inflamatorias, como los linfocitos pequeños, neutrófilos, eosinófilos y histiocitos ( 1B imagen ). El tipo A se asemeja a los infiltrados polimorfas de linfoma de Hodgkin. Las mitosis son frecuentes y pueden ser atípicos.

●Tipo B - lesiones de tipo B muestran un infiltrado epidermotrópico predominante de menor CD30 atípica + o CD30 - células con núcleos cerebriformes que histológicamente se asemeja a la micosis fungoide (MF). A diferencia de MF, LYP infiltrados de tipo B se asocian con lesiones papulares que regresión espontánea.

●Tipo C - lesiones de tipo C contienen grandes racimos dérmicos u hojas de grandes atípicos CD30 + células con relativamente pocas células inflamatorias. Estas lesiones se parecen a focos de linfoma de células grandes anaplásico cutáneo (LACG), y la distinción de LACG se basa en gran medida en la presentación clínica.

●Tipo D - Tipo D (CD8 + de células T citotóxicas linfoma-like) lesiones se caracterizan por un infiltrado pagetoide de epidermotrópico pequeño a mediano tamaño atípico CD8 + y CD30 + células linfoides que se asemeja primaria cutánea epidermotrópico agresivo CD8 +linfoma de células T citotóxicas [ 51,52 ]. Sin embargo, clínicamente, las lesiones aparecen y se comportan como una PL.

●Tipo E - Tipo E tiene dérmicos infiltrados angiocéntricos consistentes de pequeñas y medianas a grandes células pleomórficas que expresan de manera uniforme CD30 y focalmente CD8 que se infiltran en las paredes de las pequeñas y dérmica de tamaño medio, y en algunos casos subcutánea, los vasos sanguíneos ( imagen 2 ). Se describe Vasculitis con la deposición de fibrina en las paredes del vaso. Trombosis vascular se produce en la mitad de los casos. También puede ocurrir Amplia extravasación de eritrocitos a partir de vasos sanguíneos dañados [ 53 ].

●LyP con 6p23.3 reordenamiento - Esta variante tiene una histología bifásica distintivo con pequeña a los linfocitos cerebriformes epidermotrópico medianas y grandes linfocitos dérmicos pleomórficos. CD30 tinción es bifásica, con usual tinción más fuerte de dérmica comparación con las células epidérmicas. Células atípicos son a menudo de doble negativo para CD4 y CD8 o CD8 + . La mayoría de los pacientes con la PL y reordenamiento de genes 6p25.3 son los adultos mayores [ 7 ].

Folicular LyP es otra variante histopatológica rara caracterizada por un infiltrado perifolicular de CD30 + medio atípica de células linfoides grandes, con grado variable de folliculotropism, mucinosis folicular, y la presencia de neutrófilos en la infundíbulos folículo piloso [ 54 ].

El inmunofenotipo  -  Las células grandes inmunoblasto-como atípicas de papulosis linfomatoide tienen el fenotipo de las células T activadas que expresan los antígenos relacionados con linfoma de Hodgkin [ 55 ]. En Tipo A y Tipo C LyP, estas células tienen un fenotipo de células T aberrante que carecen de uno o más comunes antígenos de células T (CD3, CD2, CD5, CD7 o) y son generalmente CD4 + y menos a menudo CD8 + . Ellos expresan CD30, CD25, HLA-DR y CD71, CD15 y ocasionalmente o CD56. En el tipo B LyP, las células atípicas con núcleos cerebriformes tienen una CD3 + , CD4 + , CD8 - fenotipo y expresión variable de CD30. Células grandes en tipos D son CD30 + CD8 +y en el tipo E son CD30 + y CD8 + en la mayoría de los casos. En LyP con 6p25.3 reordenamiento, células grandes son a menudo de doble negativo para CD4 y CD8, pero CD3- y TCR-beta F1-positivo. CD30 es positivo en tanto dérmica y células más pequeñas epidermotrópico [ 7 ].

Gránulos citotóxicos (granzima B, perforina, antígeno intracelular de células T [TIA] -1) se pueden encontrar en el citoplasma en aproximadamente 50 por ciento de los casos [ 56 ].

Características genéticas  -  reordenamiento clonal de los TCR genes se observa en el 40 al 100 por ciento de los casos de la PL [ 17-20 ]. Reordenamientos idénticas se han demostrado en lesiones LYP y linfomas asociados [ 22-30 ]. La t (2; 5) (p23; q35) translocación que implica la quinasa de linfoma anaplásico (ALK), un marcador de LACG sistémico, no se encuentra en la PL, o en el LACG cutáneo. Sólo una reordenación recurrente de 6p25.3 se ha descrito en un pequeño grupo de pacientes adultos jóvenes [ 7 ].

CLÍNICA  -  manifiestos linfomatoide papulosis como una enfermedad crónica, erupción recurrente de pápulas y nódulos que regresión espontánea. Algunos pacientes, especialmente niños, la experiencia prurito asociado con la erupción [ 21,43 ]. Otros síntomas sistémicos, incluyendo fiebre, sudores, o pérdida de peso, están ausentes en los pacientes con la PL. Su presencia hace sospechar de un linfoma sistémico asociado y garantiza una evaluación adicional. (Ver 'La evaluación adicional de diagnóstico' a continuación).

Las lesiones de la PL se agrupan o generalizadas y por lo general coexisten en diferentes etapas de desarrollo ( imagen 3E ). Las lesiones tempranas aparecen como pequeños eritematosa o pápulas violáceas, que evolucionan a pápulas más grandes o nódulos que se pueden desarrollar hemorragia central, necrosis, y la formación de costras y posteriormente desaparecen en tres a ocho semanas ( imagen 3A-C ).

Las lesiones de la PL son generalmente más pequeñas de 2 cm; lesiones más grandes se ven ocasionalmente y son clínicamente indistinguibles de los de linfoma primario o secundario anaplásico de células grandes (LACG) ( imagen 4A-C ) [ 57 ]. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y diagnóstico de linfoma anaplásico de células grandes sistémica", sección en 'LACG cutáneo primario').

Una variante E tipo con manifestaciones clínicas e histológicas simulando linfoma de células T angiocéntrico y angiodestructivo altamente agresivo se ha descrito [ 53,58 ]. Los pacientes se presentan con unas pocas lesiones papulonodulares que evolucionan rápidamente a grandes ulceraciones cubiertas por un hemorrágica y la corteza necrótica ( cuadro 5 ). (Ver '' Las características histológicas más arriba).

No hay ningún sitio preferencial de participación. Las lesiones ocurren típicamente en las extremidades y pueden implicar las manos, cara y genitales. Las membranas mucosas (por ejemplo, oral o mucosa vaginal), raramente participan [ 59-61 ]. Las formas localizadas o regionales se han reportado en algunos pacientes [ 62-65 ]. , Lesiones circunscritas localizadas pueden parecerse a la micosis fungoide limitado placa y se han reportado para progresar de manera similar a la micosis fungoide no tratados [ 62 ]. Foliculares y pustulosas variantes También se han descrito [ 66-69 ].

La evolución de una lesión individual se produce generalmente durante tres a ocho semanas; nódulos grandes pueden tardar meses en sanar. Como lesiones se resuelven, pueden tomar un color rojo parduzco y desaparecen, dejando un área de aumento de la pigmentación o cicatrices ( imagen 3D ). Ulcerada y lesiones necróticas pueden dejar hipo o hiperpigmentación, cicatrices deprimidas, varioliformes.

La duración de la enfermedad es muy variable. Los cultivos de lesiones pueden reaparecer y regresión durante meses, años o incluso décadas.

DIAGNÓSTICO  -  El diagnóstico de papulosis linfomatoide (PL) existe sospecha clínica en un paciente con:

●Historia de un recurrente erupción de pápulas y nódulos que evolucionan y regresión espontánea en ausencia de síntomas B sistémicos. (Ver "La evaluación inicial y el diagnóstico de linfoma de Hodgkin clásico en los adultos", sección 'síntomas B' ).

●Agrupados o pápulas y nódulos generalizado en diferentes etapas de la evolución, algunos con ulceración central, formación de costras o escaras ( imagen 3A-E ) (ver 'Características clínicas' arriba)

Una biopsia de piel para histopatológico, inmunohistoquímico, y evaluación genética molecular es necesario para confirmar el diagnóstico. La escisión completa de dos o más lesiones inflamatorias sin signos de necrosis o involución proporciona las muestras óptimas para el patólogo.

El diagnóstico definitivo se basa en la correlación de la aparición clínica y el curso de las lesiones de la piel con la siguiente histológico, inmunofenotípicos, y características citogenéticas [ 70 ]:

●Un infiltrado en forma de cuña de las células T atípicos grandes, entremezclado con numerosas células inflamatorias, incluyendo linfocitos pequeños, neutrófilos, eosinófilos, e histiocitos (tipo A PL) ( cuadro 1A-B ) (ver 'Las características histológicas' arriba)

●Expresión de CD30 en inmunohistoquímica ( 1B imagen ) (véase 'Inmunofenotipo' arriba)

●reordenamiento clonal de los TCR genes (en 40 a 100 por ciento de los casos) (ver 'características genéticas' anteriores)

Trampas de diagnóstico  -  El diagnóstico de la PL puede ser difícil o retraso en algunos pacientes por varias razones:

●histológico variabilidad - La histología de la PL es muy variable. Los subtipos histológicos de la PL probablemente representan etapas evolutivas de las lesiones de la piel y pueden ser vistos en pacientes individuales en la presentación o en momentos diferentes en el curso de la enfermedad. (Ver '' Las características histológicas más arriba).

●superposición histológica - Existe una considerable clínicas, histológicas, y la superposición inmufenotípico entre la PL y el linfoma cutáneo primario anaplásico de células grandes (LACG-PC). Como un ejemplo, el hallazgo de CD30 dispersos + células blásticas en un fondo de infiltrado inflamatorio mixto es muy sugerente de la PL, pero puede también ser visto en PC-LACG presentar con lesiones ulceradas [ 2 ]. A la inversa, las agrupaciones dérmicos u hojas de grandes atípicos CD30 + células con relativamente pocas células inflamatorias son características de PC-LACG, pero también se pueden encontrar en pacientes con presentación clínica y el curso de la PL. (Ver 'enfermedades CD30 + linfoproliferativos' a continuación).

●Imitadores de CD30 + enfermedades linfoproliferativas - CD30 + células linfoides se pueden ver en una amplia gama de trastornos inflamatorios e infecciosos y otras neoplasias linfoides que pueden ser clínicamente e histológicamente indistinguible de la PL. Correlación clinicopatológica apropiada es esencial para el diagnóstico preciso. (Ver 'CD30 + enfermedades inflamatorias e infecciosas'a continuación).

Diagnóstico diferencial  -  El diagnóstico diferencial de papulosis linfomatoide incluye otras enfermedades linfoproliferativas que expresan CD30 y varios trastornos inflamatorios y reactivos que contienen CD30 + células y mímica LyP clínica e histológicamente [ 57 ]. Las características clínico-patológicas de los principales trastornos que deben diferenciarse de la PL se resumen en la tabla ( tabla 1 ).

enfermedades CD30 + linfoproliferativos

●linfoma de células primaria cutánea anaplásico grande (PC-LACG) - PC-LACG normalmente se manifiesta como un solitario, firme, y, a veces nódulo ulcerado grande ( imagen 4C ). Aproximadamente el 20 por ciento de los pacientes tienen enfermedad multifocal ( imagen 4A-B ). CD30 se expresa en al menos un 75 por ciento de las grandes células T atípicos, y clonal TCR reordenamiento del gen se encuentra en el 90 por ciento de los casos. A diferencia de LACG sistémico, LACG cutáneo primario generalmente carece de la expresión del antígeno epitelial de membrana (EMA) y quinasa de linfoma anaplásico (ALK). Sin embargo, una variante de la proteína ALK localiza en el citoplasma y distinta de la nuclear / citoplasmáticavariante resultante de la nucleofosmina (NPM): ALK translocación se ha detectado en algunos casos de LACG cutáneo primario, algunos de los cuales también expresan EMA [ 71-75 ].

Cuando se detecta NPM-ALK como un núcleo / citoplasma mancha, una investigación a fondo se debe hacer para excluir LACG ganglionar sistémica [ 75,76 ]. Proteína ALK está esencialmente ausente en la PL [ 77 ]. Si un ALK se detecta reordenamiento del gen, se debe sospechar lesiones secundarias de LACG sistémico de la piel. Presentaciones cutáneas de LACG sistémico ALK-positivo asociado con linfadenopatía regional se han reportado en niños después de las picaduras de insectos [ 78,79 ]. (Ver "linfoma anaplásico cutáneo primario de células grandes" ).

●lesiones cutáneas secundarias de LACG sistémico - La mayoría de ALCLs sistémicos llevan el t (2; 5) (p23; q35) translocación y expresan la ALK, que está ausente en la PL. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y diagnóstico de linfoma anaplásico de células grandes sistémica", sección en 'LACG cutáneo primario' ).

●micosis fungoide transformadas (MF) y el síndrome de Sézary (SS) - Alrededor de la mitad de transformada MF y SS son CD30 + . Una historia previa de parche o placa MF o eritrodermia aclara el diagnóstico. LyP tipo B es difícil distinguir histológicamente de papular MF, en la que las lesiones persisten y, eventualmente, pueden llegar a ser asociado con parches y placas [típicos 80,81 ]. (Ver "puesta en escena y el pronóstico de la micosis fungoide y síndrome de Sézary", sección en 'Transformación para histología de células grandes').

●adulto T de células de leucemia-linfoma - Adult T de células de leucemia-linfoma (ATLL) es una célula T de leucemia de linfoma periférica causada por el HTLV-1 retrovirus humano. La mayoría de los casos tienen un inicio agudo con linfadenopatía generalizada. Todos los pacientes con ATLL tienen anticuerpos serológicos a HTLV-1. La afectación cutánea se produce en aproximadamente el 50 por ciento de los casos. Células grandes explosiones como pueden ser CD30 + , pero son ALK - . (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y el diagnóstico de adulto de células T de leucemia de linfoma" .)

●linfoma de Hodgkin (HL) - implicación de la piel es rara en HL y formas cutáneas primarias son aún más raros ( 4D imagen ). Las células de Reed-Sternberg de HL son CD30 + y CD15 + . Este último rara vez se expresa en la PL. (Ver "Epidemiología, características patológicas, y el diagnóstico de linfoma de Hodgkin clásico" .)

Otras neoplasias linfoides que pueden tener células T neoplásicas CD30 que expresan pueden confundirse con la PL en ausencia de contexto clínico apropiado:

●Gamma / delta linfomas de células T comúnmente presentes como ulcerosas tumores en las extremidades (normalmente las piernas) de los adultos. Las lesiones son más grandes que en la PL y las úlceras menudo exponen grasa subcutánea no se ve en la PL [ 82 ]. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y el diagnóstico de linfoma de células T paniculitis subcutánea", sección en 'cutáneo gamma / delta linfoma primario de células T' ).

●subcutánea linfoma de células T paniculitis (SPTCL) presenta nódulos cutáneos como palpables en niños y adultos, pero rara vez se ulcera como en la PL [ 83 ]. Timbre de las células grasas por las células tumorales característicos de SPTCL se ve con poca frecuencia en CD30 + LACG cutáneo pero rara vez en la PL en el que la CD30 + células por lo general se limita a la dermis. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y el diagnóstico de linfoma de células T paniculitis subcutánea" .)

●linfoma vacciniforme-como Hidroa es un virus de Epstein-Barr (VEB) impulsada por la enfermedad linfoproliferativa que afecta a niños y adolescentes de Asia, América Central y América del Sur y México [ 84,85 ]. Las características clínicas incluyen edema facial y de las vesículas, pequeñas áreas necróticas, costras y cicatrices sin hueso que implican la cara y zonas expuestas al sol ( cuadro 6 ). EBV se detecta en CD30 + células, pero está ausente en la PL.

●Tipo E LyP puede imitar lesiones angiocéntricos de gamma-delta linfoma de células T y NK / T linfoma de células [ 86 ]. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y el diagnóstico de NK extranodal / linfoma de células T, de tipo nasal" ).

●linfoma periférico de células T, no especificado (PTCL, NOS) presenta con poca frecuencia como un tumor primario de la piel en ausencia de linfadenopatía [ 87,88 ]. Las lesiones contienen láminas de células tumorales de tamaño variado sin células inflamatorias, mientras que las células inflamatorias son características de la PL. Considerando que la PL y PC-LACG típicamente muestran expresión alterada de la célula T del receptor / CD3 complejo (CD3-gamma, -delta, -epsilon, -zeta) y moléculas de señalización asociados (Lck, ZAP-70, LAT, bcl-10, Carma1 , NFATc1, c-jun, c-Fos, Syk), el programa de expresión completo requerido para la señalización de receptor de células T se mantiene en PTCL, NOS, facilitando su diagnóstico diferencial [ 89 ]. (Ver"Las manifestaciones clínicas, características patológicas, y diagnóstico de linfoma periférico de células T, no especificados en otra" .)

Enfermedades inflamatorias e infecciosas CD30 +  -  Varios trastornos inflamatorios y reactivos pueden contener un número significativo de CD30 + células y papulosis linfomatoide imitador clínicamente o histológicamente [ 57,90 ]. Sin embargo, los trastornos reactivos o inflamatorios son menos propensos a tener clones dominantes de células T, especialmente los clones idénticos en múltiples biopsias. Estos trastornos, a veces referido como CD30 + pseudolinfomas, incluyen:

●Pitiriasis liquenoide - Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (Pleva) es una enfermedad de la piel de etiología desconocida caracterizada clínicamente por la erupción de los cultivos de pápulas que evolucionan a lesiones necróticas y eventualmente resuelven dejar cicatrices varioliformes ( imagen 7A-B ). LyP y PLEVA pueden tener solapamiento clínico, histopatológico, y las características moleculares [ 91 ]. Con pocas excepciones [ 91 ], el infiltrado linfocitario en PLEVA es predominantemente CD8 + con pocas CD30 atípicos grandes + células.

Pitiriasis liquenoide crónica (PLC) puede ser más difícil de distinguir de la PL porque el infiltrado linfoide predominante puede ser CD4 + . En los niños, las dos entidades pueden coexistir [ 21 ]. (Ver "Pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda (PLEVA)" y "Pitiriasis liquenoide crónica" ).

●Reacciones a artrópodos picaduras / nodulares sarna - reacciones crónicas a picaduras de insectos y sarna nodulares pueden simular LyP clínica e histológicamente ( imagen 8A-C ). La dermis contiene un denso infiltrado inflamatorio de células linfoides e histiocitos, con una mezcla de eosinófilos y células plasmáticas y células mononucleares atípicas con núcleos hipercromáticos. Una historia de exposición y la presencia de síntomas (por ejemplo, prurito intenso) pueden ayudar a diferenciar las picaduras de artrópodos de la PL. (Ver "La sarna: Epidemiología, características clínicas y de diagnóstico", en la sección 'sarna clásico' .)

●linfomatoide erupción medicamentosa - Una erupción linfomatoide es un tipo raro de una reacción farmacológica clínicamente caracterizado por pápulas induradas o placas ( cuadro 9 ). Los casos asociados con la presencia de atípicos grandes CD30 + células T en el examen histológico se han reportado después de la administración de antibióticos, antiepilépticos, o biológicos [ 90,92-95 ]. La relación temporal entre la administración del fármaco y erupciones de la piel y la desaparición de la erupción después de la suspensión de fármaco aclara el diagnóstico. (Ver "pseudolinfomas de células T cutáneas", sección en 'reacción farmacológica linfomatoide' ).

●La infección viral - infecciones víricas cutáneas (ORF y virus de nódulos de ordeñador, herpes simplex, varicela-zoster, molluscum contagiosum) puede mostrar gran CD30 atípica + células en el examen histológico [ 90,96 ]. En contraste con la PL, lesiones de la piel causadas por virus no tienen un curso clínico creciente y menguante y no muestran T-cell receptor ( TCR) reorganización de genes en estudios de genética molecular.

●Otros - CD30 + Las células T también se pueden encontrar en lesiones de la piel de la dermatitis atópica [ 97-100 ], infección micobacteriana [ 101 ], sífilis y leishmaniasis [ 90 ]. La historia y el curso clínico suele ser suficiente para diferenciar estas condiciones de la PL.

Una evaluación diagnóstica  -  La evaluación inicial de un paciente con un diagnóstico de papulosis linfomatoide (PL) se dirige a excluir un linfoma maligno asociado e implica la historia, examen físico y estudios de laboratorio.

Elementos de la historia que aumentan el riesgo de linfoma maligno incluyen:

●neoplasia Anterior linfoide, especialmente linfoma de Hodgkin (HL), linfoma anaplásico de células grandes sistémico (LACG), o micosis fungoide (MF)

●Los síntomas sistémicos tales como la pérdida de peso sin explicación, fiebre, sudores nocturnos, falta de aliento, sensación de plenitud abdominal

●virus de la inmunodeficiencia humana terapia infección o inmunosupresor (VIH)

los hallazgos del examen que pueden sugerir linfoma maligno incluyen:

●Morfología, tamaño y extensión de las lesiones de la piel (aislado o pocas lesiones que son más de 2 cm son más sugestivo de LACG cutáneo de la PL) ( imagen 4A-D )

●eritematosas, escamosas y placas (sugerente de micosis fungoide ( foto 10A-D ))

●linfa agrandamiento de los ganglios

●hepática o agrandamiento esplénico

Las investigaciones de laboratorio que pueden ser útiles en la evaluación pre-tratamiento de los pacientes con PL incluyen:

●hemograma completo y diferenciado

●El examen de un frotis de sangre periférica para la presencia de células atípicas (ausente en la PL)

●pruebas de bioquímica de rutina, incluyendo LDH

●HTLV-1 serología en las zonas endémicas (ver "tipo HTLV I: Virology, patogénesis y la epidemiología", sección en 'Epidemiología y transmisión' )

Los estudios de imagen, incluyendo la radiografía de tórax, la ecografía de abdomen y pelvis, o tomografía computarizada, se consideran exámenes opcionales en pacientes con típico LyP, las pruebas de laboratorio normales y la ausencia de ganglios linfáticos agrandados palpables, hepatoesplenomegalia y síntomas sistémicos [ 70 ].

Sin embargo, una radiografía de tórax en la presentación puede ser útil para excluir una masa mediastinal de Hodgkin oculto o linfoma no Hodgkin. Una radiografía de tórax también puede estar justificada para los pacientes que serán tratados con metotrexato , ya preexistente enfermedad pulmonar puede ser un factor de riesgo de toxicidad pulmonar. (Ver "efectos secundarios principales de metotrexato de dosis baja" y "la lesión pulmonar inducida por metotrexato" ).

INDICACIONES PARA REFERENCIA  -  Si examen físico, pruebas de sangre, o de formación de imágenes estudios sugieren enfermedad linfoproliferativa extracutánea asociado con la PL, el paciente debe ser referido a un hematólogo / oncólogo para la evaluación apropiada de diagnóstico, la estadificación y el tratamiento de una posible malignidad.

TRATAMIENTO

Consideraciones generales  -  La papulosis linfomatoide (PL) tiene un curso crónico de años a décadas de lesiones recurrentes papulonodulares que se someten a la regresión espontánea después de semanas o meses. El tratamiento puede acelerar la curación de la lesión y reducir la gravedad o impedir el estallido de nuevos brotes de lesiones. Sin embargo, ninguna de las modalidades de tratamiento disponibles altera la historia natural de la PL o reduce el riesgo de desarrollar un linfoma asociado. Por lo tanto, los beneficios a corto plazo del tratamiento deben sopesarse frente a los efectos secundarios potencialmente dañinos en el paciente individual [ 70102 ].

Los pacientes con enfermedad limitada o asintomática  -  Para los pacientes que tienen pocas lesiones asintomáticas sin cicatrices u otros problemas estéticos (por ejemplo, las lesiones no en la cara o las manos), una de esperar y ver la estrategia es apropiada, dependiendo de la preferencia del paciente [ 70 ]. Si el paciente desea tratamiento en un intento de minimizar las lesiones o facilitar la regresión, superpotentes corticosteroides tópicos (grupo 1 ( tabla 2 )) son una opción.

Las lesiones cutáneas> 2 cm que no regresan espontáneamente en ocho semanas debe hacer una biopsia y se envían para la patología de excluir linfoma primario cutáneo anaplásico de células grandes (PC-LACG) [ 102 ]. (Ver "manifestaciones clínicas, características patológicas, y el diagnóstico de linfoma de células grandes anaplásico sistémico" ).

Los pacientes con enfermedad extensa o sintomática  -  Observación pueden ser aceptables en pacientes que no desean tratamiento. Algunos pacientes pueden utilizar corticosteroides tópicos para aliviar los síntomas solo o en conjunción con otras opciones de tratamiento se enumeran a continuación.

Metotrexato  -  Sugerimos dosis bajas de metotrexato (de 5 a 35 mg por semana mediante administración oral o subcutánea) como terapia inicial para pacientes adultos con enfermedad o enfermedad sintomática o extensa que implican áreas cosméticamente sensibles (por ejemplo, la cara o manos) [ 70 ]. El tratamiento se inicia normalmente a los 5 a 10 mg por semana y aumentó en 2,5 a 5,0 mg por semana o según la tolerancia a un máximo de 25 a 35 mg por semana si una mejoría clínica no se observa en cuatro a ocho semanas. Los pacientes que reciben metotrexato semanal también deben recibir ácido fólico 1 mg por día por vía oral.

Una respuesta completa se indica mediante la liquidación de todas las lesiones activas sin el desarrollo de nuevas lesiones. Una respuesta parcial se define como la regresión de al menos el 50 por ciento de las lesiones activas y el desarrollo de un menor número de nuevas lesiones [ 70 ]. A menudo se requiere un tratamiento de mantenimiento para el control a largo plazo de la enfermedad en la mayoría de los pacientes. La terapia de mantenimiento se inicia generalmente después de la respuesta completa; la dosis se reduce gradualmente en 2,5 o 5 mg por semana a la dosis efectiva más baja.

La duración del tratamiento tratamiento y mantenimiento se basa en la respuesta clínica, la aparición de efectos secundarios, y la preferencia del paciente. El tiempo hasta la recaída después de la interrupción de metotrexato es variable y debe ser evaluado en el paciente individual.

Eficacia  -  La eficacia del metotrexato para la PL no ha sido evaluada en ensayos aleatorios. Su uso se basa en la evidencia de la eficacia de los pequeños estudios de observación y consenso de expertos [ 70103 ].

●En un estudio retrospectivo incluyendo 45 pacientes con LyP tratados con metotrexato 15 a 25 mg semanales, 20 pacientes (44 por ciento) no desarrolló nuevas lesiones y 19 pacientes (42 por ciento) desarrollados sólo unas pocas lesiones durante el tratamiento [ 104]. Después de la interrupción del tratamiento, 10 de 40 pacientes no recaída durante un período de seguimiento de 24 a 227 meses. Los pacientes con recaídas requiere tratamiento de mantenimiento durante meses o años. Se informó de efectos secundarios en el 77 por ciento de los pacientes, incluyendo la fibrosis hepática en 5 de 10 pacientes tratados con metotrexato durante más de tres años.

●En otro estudio, 28 pacientes adultos con lesiones de la piel Papulonecrotic y nodular extensas o cosméticamente lesiones relativas fueron tratados con oral de metotrexato 5 a 25 mg por semana (mediana de la dosis de 10 mg por semana) durante 1 a 216 meses (mediana de 37 meses) [ 105 ]. Control de enfermedades excelente o bueno se logró en 24 pacientes en tres o cuatro semanas. Elevación transitoria de enzimas hepáticas se produjo en 10 pacientes durante el primer mes de tratamiento; dos pacientes abandonaron el tratamiento debido a las enzimas hepáticas persistentes.

●En otro estudio, 25 pacientes con LyP fueron tratados con oral de metotrexato de 20 a 30 mg por semana durante un mínimo de seis meses, seguido por una de dos a seis meses período de destete [ 106 ]. Veintidós pacientes tenían una respuesta parcial o completa, pero sólo 6 fueron destetados con éxito de drogas y mantienen la respuesta de seis meses o más, mientras que 16 permanecieron metotrexato-dependiente.

Contraindicaciones y efectos adversos  -  contraindicaciones importantes a metotrexato terapia incluyen la enfermedad hepática, enfermedad renal, y el embarazo o el embarazo planeado (tanto para mujeres y hombres) [ 107,108 ]. Antes de iniciar la terapia con metotrexato a largo plazo, la detección de la hepatitis B y la infección por virus de la hepatitis C se recomienda. En pacientes con infección, esto permite que una decisión de evitar el uso de metotrexato, para tratar de erradicar la infección viral antes de iniciar el tratamiento, o para suprimir la replicación viral durante la terapia inmunosupresora.

Efectos adversos menores, como náuseas, dolor de estómago, dolor de cabeza y fatiga, se producen en la mayoría de los pacientes tratados con dosis bajas de metotrexato . La hepatotoxicidad, fibrosis pulmonar, y mielosupresión son efectos adversos graves del tratamiento con metotrexato y con poca frecuencia pueden ocurrir con la terapia de dosis baja. (Ver "Los efectos secundarios mayores de metotrexato en dosis bajas" .)

Monitoreo  -  aminotransferasas séricas y recuento de células de sangre periférica se deben obtener dos veces al mes en el primer mes, y luego cada 4 a 12 semanas, para detectar la toxicidad hepática y hematológica durante el tratamiento a largo plazo con metotrexato . La sangre debe constituirse sobre el día antes de que se administre la dosis semanal de metotrexato para la evaluación precisa.

Directrices para el ajuste de dosis en pacientes con pruebas de función hepática se presentan por separado. (Ver "hepatotoxicidad asociada con metotrexato de dosis baja crónica de la enfermedad no maligna" .)

Fototerapia  -  Sugerimos la terapia ultravioleta A (PUVA) psoraleno y para los pacientes con una PL que no responden al metotrexato o pacientes para los que está contraindicado el metotrexato. PUVA se administra dos veces por semana durante seis a ocho semanas o hasta que despeje [ 102 ]. La terapia de mantenimiento con una sesión de tratamiento por semana puede ser necesaria para prevenir las recaídas. (Ver "psoraleno más luz ultravioleta A (PUVA) fotoquimioterapia", sección 'Los protocolos de tratamiento' .)

La eficacia de PUVA para el tratamiento de la PL no se ha evaluado en ensayos clínicos. Su uso se apoya en una serie de casos pocos y pruebas de eficacia en otros tipos de trastornos cutáneos linfoproliferativos (por ejemplo, micosis fungoide) [ 3.102 ]. En una revisión de 19 pacientes tratados con PUVA, se reportó una respuesta completa en 5 y una respuesta parcial en 13 [ 70 ]. PUVA Bath se ha utilizado para el tratamiento de la PL en los niños [ 109-111 ].

Banda estrecha fototerapia UVB o, si está disponible, UVA1 (onda larga [340 a 400 nm] UVA) fototerapia que no requieren psoralenos pueden ser alternativas a PUVA. En un estudio, la fototerapia UVA 1 indujo una respuesta completa en cinco de siete pacientes [ 112 ]. Tres pacientes recayeron entre 1 y 20 meses después de la interrupción, pero respondieron a un segundo ciclo de tratamiento.

Otras terapias  -  El tratamiento agresivo de la PL con poliquimioterapia es inadecuado. En los pacientes con linfomas asociados, el tratamiento de linfoma con quimioterapia multifármaco no altera el curso clínico de la PL [ 113114 ]. Las terapias que parecían ser eficaz cuando se utiliza solo o en combinación en pequeñas series de casos o en pacientes individuales incluyen:

●La terapia fotodinámica [ 115 ]

●fototerapia Targeted [ 116 ]

●retinoides orales o tópicos ( bexaroteno ) [ 117 ]

●tópica mecloretamina y carmustina [ 118 ]

●Anti-CD30 monoclonal anticuerpo-fármaco-conjugado ( brentuximab brentuximab ) [ 119 ]

El tratamiento en los niños  -  No hay consenso sobre el tratamiento de la PL en los niños. En series de casos, ningún tratamiento o tratamiento con corticosteroides tópicos, antibióticos orales (macrólidos o tetraciclinas), UVB, o la luz solar natural se han comunicado [ 21,43,120-122 ]. Las dosis bajas de metotrexato y PUVA baño son opciones terapéuticas adicionales [ 109,110,123 ].

Para los niños con enfermedad limitada (lesiones pequeñas o pocos), el tratamiento no suele ser necesario. Cuando los niños requieren tratamiento debido a preocupaciones de cosméticos o la presión del grupo de pares, sugerimos corticosteroides tópicos o fototerapia UVB de banda estrecha. Banda estrecha fototerapia se administra dos o tres veces por semana durante seis a ocho semanas.

Las dosis bajas de metotrexato (2,5 a 15 mg por semana) puede ser una alternativa para los casos que no responden a los corticosteroides tópicos o fototerapia UVB de banda estrecha.

PRONÓSTICO  -  El pronóstico de la papulosis linfomatoide (PL) es excelente en la gran mayoría de los casos. Los pacientes con una PL que no desarrollan tumores malignos tienen una esperanza de vida normal. Aunque los pacientes con PL tienen un riesgo sustancial de desarrollar un linfoma maligno cutáneo o ganglionar, las tasas de mortalidad reportadas de los linfomas asociados son bajos [ 3,44,47 ].

En dos series de casos, cada uno con aproximadamente 120 pacientes, se detectó malignidad linfoide asociado en 19 y 14 por ciento antes, después (hasta 19 años), o simultáneamente con el desarrollo de la PL [ 3,47 ]. La tasa de mortalidad de linfoma asociado fue de aproximadamente 2 por ciento. En otro estudio de 180 pacientes con PL, 93 (52 por ciento) desarrolló 114 neoplasias hematológicas y seis (6 por ciento) murió de su enfermedad [ 44 ].

El riesgo de linfoma es significativamente mayor en pacientes LYP en los que un clonal receptor de células T ( TCR ) reordenamiento del gen se encuentra [ 47,48 ]. Otros factores de riesgo para el desarrollo de un linfoma posteriores incluyen la edad avanzada del paciente y la duración de las lesiones de la PL de cinco años o más. (Ver 'linfomas asociados' más arriba).

Lyp lesiones pueden curar con cicatrices, especialmente en los niños. En pequeña serie de casos pediátricos, cicatrices varioliforme ha informado en aproximadamente el 80 por ciento de los niños [ 21.121 ].

SEGUIMIENTO  -  Los pacientes con papulosis linfomatoide requieren a largo plazo de seguimiento para vigilar la evolución de la enfermedad y la respuesta al tratamiento y la vigilancia de toda la vida para el linfoma cutáneo o sistémico. Frecuencia de seguimiento de las personas en tratamiento dependerá del tratamiento específico. Para el monitoreo de golf y vigilancia de la enfermedad, los pacientes deben ser vistos en intervalos de 6 a 12 meses para:

●Nueva evaluación de la historia clínica

●examen completo de la piel

●El examen físico se centró en ganglio linfático, hepático, o agrandamiento esplénico

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

●papulosis linfomatoide (PL) es un, recurrente crónica, erupción de la piel papulonodulares de autocuración rara con características histológicas de un CD30 + proliferación linfoide de las células T atípicos. La sobreexpresión de CD30 en la célula grande T atípico encontrado en las lesiones de la piel es el sello de la PL. Reordenamiento monoclonal del receptor de células T ( TCR genes) se ha detectado en el 40 al 100 por ciento de las lesiones cutáneas LYP. (Véase 'Introducción' arriba y 'Etiología y patogénesis' más arriba).

●Los pacientes con LyP tienen un mayor riesgo de malignidad linfoide asociado (micosis fungoide, linfoma anaplásico de células grandes, linfoma de Hodgkin o) antes de, simultáneamente con, o después de la aparición de la PL. (Ver 'linfomas asociados' más arriba).

●LyP se manifiesta como una erupción recurrente de pápulas y nódulos con necrosis central y la formación de costras que se resuelve espontáneamente en tres a ocho semanas, dejando hiperpigmentación o cicatrización ( imagen 3A-E ). (Ver '' Las características clínicasmás arriba).

●El diagnóstico de la PL se basa en el aspecto clínico y el curso de las lesiones de la piel y la evaluación de una biopsia por escisión de una lesión de pleno desarrollado piel. Características histológicas incluyen un infiltrado inflamatorio en forma de cuña que contienen grandes CD30 atípica + células ( cuadro 1A-B ). Reordenamiento clonal de los TCR genes se encuentra en 40 a 100 por ciento de los casos. Una correlación clínico patológica cuidadosa es esencial para un diagnóstico correcto. (Ver 'Pathology' arriba y 'Diagnóstico' más arriba).

●El diagnóstico diferencial de la PL incluye linfoproliferativa y trastornos inflamatorios o reactivos que contienen CD30 + células y mímica linfomatoide papulosis clínica e histológicamente ( tabla 1 ). (Ver 'diagnóstico diferencial' arriba).

●En el momento del diagnóstico, los pacientes con LyP deben ser evaluados adicionalmente para excluir linfoma asociado. (Ver 'La evaluación adicional de diagnóstico' anteriormente).

●Ninguna de las modalidades de tratamiento disponibles altera la historia natural de la PL o reduce el riesgo de desarrollar un linfoma asociado. Sin embargo, el tratamiento puede acelerar la curación de la lesión y reducir la gravedad o impedir el estallido de nuevos brotes de lesiones. (Ver '' Consideraciones generales anteriormente).

●Se sugiere una estrategia de esperar y ver (observación) para los pacientes que han limitado o enfermedad asintomática y sin cicatrices u otros problemas estéticos (por ejemplo, las lesiones no en la cara o las manos) ( Grado 2C ). (Ver 'Los pacientes con enfermedad limitada o asintomática' más arriba).

●Para los pacientes con enfermedad extensa o sintomática, cicatrización, o problemas estéticos, sugerimos dosis bajas de metotrexatocomo tratamiento inicial ( Grado 2C ). El tratamiento se inicia normalmente a los 5 a 10 mg por semana por vía oral o por vía subcutánea y se incrementó en 2,5 mg por semana o según la tolerancia a un máximo de 25 mg por semana si no se observa una mejoría clínica. Para pacientes en los que está contraindicado el metotrexato, psoraleno y radiación ultravioleta A (PUVA) puede ser una alternativa de tratamiento de primera línea.

Sugerimos PUVA para los pacientes con una PL que no responden al metotrexato ( Grado 2C ). PUVA se administra dos veces por semana durante seis a ocho semanas o hasta que despeje. (Ver 'Los pacientes con enfermedad extensa o sintomática' más arriba).

●Para los niños con lesiones sintomáticas, cicatrices, o preocupaciones cosméticos, sugerimos corticosteroides tópicos o terapia UVB de banda estrecha ( Grado 2C ). Las dosis bajas de metotrexato (2,5 a 15 mg por semana) puede ser una alternativa para los niños que no responden a los esteroides tópicos o UVB. (Ver 'Tratamiento en niños' más arriba).

●El pronóstico de la PL es excelente. Sin embargo, debido al aumento del riesgo de por vida de desarrollar un linfoma maligno, los pacientes requieren Lyp a largo plazo de seguimiento. (Ver 'pronóstico' arriba y 'Seguimiento' más arriba).

Conclusión

La

Dr. Sergio Niklitschek L.

Referencias

  1. Willemze R, Jaffe ES, Burg G, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005; 105:3768.
  2. Kadin M. Lymphomatoid papulosis. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2018.

  3. Bekkenk MW, Geelen FA, van Voorst Vader PC, et al. Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 2000; 95:3653.

  4. Macaulay WL. Lymphomatoid papulosis. A continuing self-healing eruption, clinically benign--histologically malignant. Arch Dermatol 1968; 97:23.


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