Autoimmune and infectious skin diseases that target desmogleins. Masayuki AMAGAI. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010 May 11; 86(5): 524–537.

Autoimmune and infectious skin diseases that target desmogleins. Masayuki AMAGAI. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010 May 11; 86(5): 524–537.

Pénfigo:
una severa enfermedad ampollar

Resumen

  • Los pénfigos son enfermedades autoinmunes.
  • Se forman ampollas en la piel y en las mucosas.
  • Sin tratamiento son mortales en la mayoría de los casos.
  • Para hacer el diagnóstico se necesita una evaluación dermatológica y una biopsia de piel.
  • Los tratamientos nuevos han mejorado espectacularmente el pronóstico de los pacientes.

Introducción

Los pénfigos son un grupo de enfermedades autoinmunes en las que se general ampollas que afectan la piel y las mucosas. Se caracterizan por acantólisis histológica (pérdida de la adhesión entre las células). Los pénfigos pueden poner en riesgo la vida de los pacientes y en ese sentido, los nuevos tratamientos han sido un gran avance para los pacientes. Se estima que antes del uso de los tratamientos actuales (inmunosupresores sistémicos), entre el 70 y el 100% de los pacientes moría en los primeros cinco años. 

EPIDEMIOLOGÍA

Los pénfigos son poco comunes. El pénfigo vulgar es la forma más común de pénfigo. Sin embargo, en algunas zonas, sobre todo en lugares donde se produce una forma endémica de pénfigo foliáceo, el pénfigo foliáceo es más frecuente.

Si bien puede ocurrir a cualquier edad, el pénfigo ocurre generalmente en adultos, con una edad media de aparición de 40 a 60 años. El pénfigo neonatal es una forma rara de pénfigo transitoria que se produce como consecuencia de la transmisión placentaria de anticuerpos al feto de una madre con la enfermedad.

PATOGENIA

La teoría más ampliamente aceptada señala que las ampollas se producen porque anticuerpos generados por el propio paciente, dañan los desmosomas ("pegamento intercelularcelular"), que mantiene unidas las células de la piel unas con otras. Esta pérdida de unión celular se llama acantólisis.

Clasificación

Los cuatro tipos principales de pénfigo son el pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo IgA y el pénfigo paraneoplásico.

Pénfigo vulgar

El pénfigo vulgar es la forma más común de pénfigo. En general se han reportado tasas de incidencia anuales de entre 0,1 y 0,5 pacientes por cada 100.000 personas.

La cavidad oral es el sitio más común de lesiones de la mucosa y, a menudo representa el sitio inicial de la enfermedad. La mayoría de los pacientes también desarrollan la afección cutánea que se manifiesta como ampollas flácidas que se rompen con facilidad, dejando heridas en la piel que sangran fácilmente.

El signo de Nikolsky (inducción de la formación de ampollas a través de presión mecánica en el borde de una ampolla o en la piel normal) generalmente es positivo. En raras ocasiones, la participación de las mucosas no se observa, lo que se conoce como "pénfigo vulgar de tipo cutáneo".

A nivel histológico, se observan ampollas acantolíticas (por pérdida de unión entre las células) suprabasales (sobre una estructura llamada membrana basal). Se producen anticuerpos anti desmogleína 1 y 3. 

Dos presentaciones clínicas poco frecuentes de pénfigo vulgar incluyen el pénfigo vegetante y el pénfigo herpetiforme.

  • El pénfigo vegetante. La lesiones generalmente aparecen en los pliegues, cuero cabelludo y cara.
  • El pénfigo herpetiforme. Describe el pénfigo vulgar o el pénfigo foliáceo que se manifiesta con vesículas cutáneas dispuestas en una manera herpetiforme (que se parece a la infección por virus herpes). El compromiso de las mucosas es infrecuente.

Las características clínicas de pénfigo vulgar inducidas por fármacos son similares a la enfermedad idiopática.

Pénfigo foliáceo

El pénfigo foliáceo es una variante superficial del pénfigo que se presenta con lesiones cutáneas. Las membranas mucosas se encuentran típicamente sanas. Las lesiones generalmente se desarrolla en una distribución seborréica (en zonas ricas en glándulas sebáceas). El cuero cabelludo, la cara y el tronco son sitios comunes de participación. En algunas ocasiones, el pénfigo foliáceo progresa a implicar a toda la superficie de la piel como una eritrodermia exfoliativa.

El signo de Nikolsky a menudo está presente. 

Las ampollas se forman a un nivel más superficial que en el pénfigo vulgar (ampollas acantolíticas subcórneas). Los pacientes tienen anticuerpos anti desmogleina 1.

Las variantes clínicas más relevantes de pénfigo foliáceo incluyen:

  • Pénfigo foliáceo endémico (fogo selvagem): forma endémica de pénfigo foliáceo. Se cree que un  desencadenante ambiental podría ser el responsable de esta variante de la enfermedad.
  • El pénfigo eritematoso (síndrome de Senear-Usher): pénfigo foliáceo localizada en la región malar de la cara. 

Las manifestaciones clínicas de pénfigo foliáceo inducida por fármacos son similares a la enfermedad idiopática.

Pénfigo IgA

El pénfigo IgA se caracteriza por el desarrollo subagudo de vesículas que evolucionan en pústulas. El tronco y las extremidades proximales son sitios comúnmente afectados. Las mucosas generalmente están sanas.  Las lesiones de la piel pueden aparecer en forma anular, circinada o con distribución herpetiforme.

Lo característico de este pénfigo es que los anticuerpos que lo causan son de tipo IgA, a diferencia de los otros pénfigos, que son causados por anticuerpos de tipo IgG.

Existen dos variantes:

  • Pénfigo IgA tipo dermatosis pustular subcórnea
  • Dermatosis neutrofílica intraepidérmica IgA.

pénfigo paraneoplásico

El pénfigo paraneoplásico se caracteriza por estar asociado a neoplasias. Típicamente, los pacientes sufren de compromiso severo de mucosas. Además de las manifestaciones mucosas y cutáneas, también puede verse bronquiolitis obliterante, compromiso pulmonar que puede amenazar la vida. Se han detectado múltiples autoanticuerpos en pacientes con pénfigo paraneoplásico, principalmente contra desmoplaquinas.

Diagnóstico

Los elementos fundamentales para hacer el diagnóstico de pénfigo con la historia clínica, el examen físico y una biopsia de piel con una técnica llamada inmunofluorescencia directa (IFD). La IFD muestra deposición intertcelular de anticuerpos en los queratinocitos.

Dado que los pénfigos pueden ser gatillados por medicamentos (tales como la penicilamina y el captopril), es importante evaluar el consumo de fármacos en los pacientes.

El estudio de los pacientes con pénfigo se puede complementar con los exámenes ELISA e IFI en sangre, que pueden detectar autoanticuerpos circulantes en la sangre de los pacientes. 

Tratamiento

Los pénfigos son enfermedades potencialmente mortales. El objetivo del tratamiento en el pénfigo es inducir la remisión completa y reducir al mínimo los efectos adversos relacionados con el tratamiento. El tratamiento inmunosupresor ha cambiado radicalmente el pronóstico de los pacientes con pénfigo. Los tratamientos más utilizados son los siguientes:

  • Corticoides sistémicos. Los corticoides sistémicos son el pilar del tratamiento y suelen ser muy eficaces para obtener el control de la enfermedad. Se utilizan para el control rápido de la enfermedad. Aunque el tratamiento sistémico con glucocorticoides es muy eficaz, las altas dosis y períodos de tratamiento largos que son necesarios para mantener la respuesta clínica pueden dar lugar a efectos secundarios graves o potencialmente mortales. El uso de corticoides orales en los pénfigos bajó espectacularmente la mortalidad asociada a estas patologías.
    Una vez que la actividad de la enfermedad está bajo control, disminución gradual del glucocorticoide debe comenzar, con el objetivo de alcanzar la dosis más baja necesaria para mantener la enfermedad bajo control. El objetivo final es retirar todo el tratamiento.
    Los corticoides generalmente se combinan con agentes inmunomoduladores no esteroidales como la azatioprina, el mofetil micofenolato, y dapsona comúnmente se prescriben en combinación con glucocorticoides sistémicos en un intento de minimizar el riesgo de efectos adversos a largo plazo de la terapia con glucocorticoides, de alta dosis.
    ara evitar el uso prolongado de altas dosis de corticoides orales, con frecuencia se utilizan otros fármacos ("ahorradores de corticoides"). Generalmente la primera línea es la azatioprina.
  • Azatioprina.  La azatioprina es el fármaco inmunomodulador no esteroidal más comúnmente utilizado en los pacientes con pénfigo y se ha venido usando desde hace décadas. La dosificación de azatioprina depende del nivel de actividad de la tiopurina metiltransferasa (TPMT), una enzima implicada en la degradación de la azatioprina a metabolitos inactivos. Una actividad TPMT reducida está asociada con un mayor riesgo de mielosupresión inducida por azatioprina.
  • Mofetil micofenolato. El micofenolato es un agente inmunosupresor que puede ser útil para el pénfigo.
  • Rituximab. Rituximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno CD20 en los linfocitos B. Ha demostrado ser muy efectivo en el tratamiento de los pénfigos. Rituximab se prescribe comúnmente en combinación con otros tratamientos inmunosupresores sistémicos.
  • Otros: también se han utilizado otros tratamientos, tales inmunoglobulina intravenosa, ciclofosfamida, metotrexato, ciclosporina, derivados de tetraciclinas y nicotinamida.

MEDIDAS ADICIONALES

El compromiso cutáneo y mocuso del pénfigo puede causar dolor e impotencia funcional. Las medidas destinadas a manejar las heridas cutáneas y el dolor de las úlceras orales son también muy importantes para mejorar la calidad de vida de los pacientes. Algunas de las medidas más importantes son las siguientes:

  • Perforar y vaciar las ampollas grandes con técnica estéril. El techo epitelial de la ampolla debe dejarse intacto después del drenaje para servir como recubrimiento de la herida y para reducir el riesgo de infección.
  • Mantener las heridas limpias para reducir el riesgo de infección.
  • Considerar la posibilidad de sobreinfección (especialmente herpes simplex) en lesiones que no responden a la terapia.
  • Uso de corticoides tópico o similares en las lesiones cutáneas y mucosas.
  • Evitar los alimentos picantes, punzantes, abrasivos, o muy calientes.
  • La aplicación de anestésicos tópicos en las heridas de la mucosa.
  • Higiene oral con un cepillo de cerdas suaves dos veces al día y uso de hilo dental todos los días sosa. Limpiezas dentales profesionales pueden ser de utilidad.
  • Pueden ser de utilidad colutorios con antimicóticos, para evitar la sobreinfección por cándida. 

Conclusión

Los pénfigos son enfermedades inmunológicas que pueden ser mortales. El diagnóstico adecuado y el tratamiento oportuno son fundamentales para reducir al máximo las complicaciones. Los tratamientos nuevos han mejorado espectacularmente el pronóstico de los pacientes.

Dr. Sergio Niklitschek L.

Referencias

  1. Pemphigus. Bystryn JC, Rudolph JL. Lancet 2005; 366:61.
  2. Interventions for pemphigus vulgaris and pemphigus foliates. Martin LK, Werth V, Villanueva E, et al. Cochrane Database Syst Rev 2009; :CD006263.
  3. Pathogenesis, clinical manifestations, and diagnosis of pemphigus. Hertl M, Sitaru C. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016.
  4. Initial management of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus. Hertl M, Geller S. In: UpToDate, Post, TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA, 2016. 
  5. Rituximab used as a first-line single agent in the treatment of pemphigus vulgarism. Emma E Craythorne, Ghulam Mufti, and Anthony W DuVivier. J Am Acad Dermatol, 2011 vol. 65 (5) pp. 1064-1065.
  6. Therapy with rituximab for autoimmune pemphigus: results from a single-center observational study on 42 cases with long-term follow-up. Giuseppe Cianchini, Francesca Lupi, Cinzia Masini, Rosamaria Corona, Pietro Puddu, and Ornella De Pità. J Am Acad Dermatol, 2012 vol. 67 (4) pp. 617-622.

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